HEREDİTER KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİ

 

Herediter kemik iliği yetersizliği (HKIY) patognomik bulgular olsun veya olmasın aplastik anemi tedavisindeki kurallara göre düşünülmelidir. Aplastik anemili çocuk hastaların %25 den fazlasında ve erişkin hastaların yaklaşık %10 nun da kalıtsal nedenler düşünülmelidir.


Kemik iliği yetmezliğinin kalıtsal nedenleri ya pansitopeni veya bi sitopeni veya tek sitopeni olarak karşımıza çıkar. Pansitopeni genellikle Fankoni Anemi (FA) ve Diskeratozis Konjenita(DK) da karşımıza çıkar. Tek sitopeni olarak anemi; Diamond Blakfan Anemisinde (DBA) de , nötropeni; Ağır Konjenital Nötropenide(AKN) veya Schwachman – Diamond Sendromunda(SDS), trombositopeni; Radius yokluğu ile beraber olan trombositopeni(TAR) veya Amekaryositik Trombositopenide (AT) görülür.

FA, DK, SDS ve AT de genellikle pansitopeniye  dönüşüm olabilir iken DBA, AKN ve TAR genellikle tek seri hastalığı olarak seyreder.

Fankoni Anemisi(FA): otozomal resesif geçen bir hastalıktır. Aplastik anemili, Myelodisplastik Sendromlu veya AML li hastalarda olduğu kadar genç yaşlarda ki baş-boyun yassı hücreli karsinomlarda ve jinekolojik kanserli hastalarda akla gelmelidir.

Karakteristik bulgular; olguların %25 inde fiziksel anomali olmayabilir. En sık bulgular; kısa boy, kafeola lekeleri,  hiper veya hipo pigmentasyon, mikrosefali, mikrooftalmi, anormal parmaklar veya radius yokluğu, erişkin hastalarda hipogonadizm, infertilite, kadınlarda geç menarş ve erken menapoz görülür.

Tanısı; kromozomal kırık testi gerekir, periferik kan T lenfositleri Diexpoxybutane(DEB) veya Mitomycin C (MMC) ile inkübe edildiğinde artmış kromozom kırıkları, artmış karomozom parçaları görülür.


Hastalığın tanısında hastalığa sebep olan mutasyonu belirlemek için gen  komplementer gruplarının tanımlanması önemlidir. Bilinen gen bölgeleri FANCA,

FANCB, FANCC, FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ/BACH1/BRIP1, FANCL, FANCM and FANCN/PALB2. 


Tedavisi: hastalığın tedavisi ayrıntılı öykü, tam fizik inceleme, laboratuar testleri ve kanser tarama ile başlar.  FA, multi sistem hastalığıdır, tüm organlar tutulabildiğinden hematolog dışında kardiyolog, diş hekimi, endokrinolog, jinekolog, el cerrahi uzmanı, baş-boyunla ilgilenen onkolog, oftalmolog, plastik cerrah, nörolog ve radyolog tarafından değerlendirilir.

Genel tedavi rehberlerine göre, kemik iliği yetmezliğinde Hb 8 gr/dl altında, trombositler 30.000/µl altında, absolü nötrofil sayısı 500/µl  altında ise veya anemiye, kanamaya bağlı semptomlar ve infeksiyon var ise tedaviye başlanmalıdır.

Eğer HLA uygun bir kardeşi var ise Kök Hücre Nakli (KHN) önerilir. Akraba dışı ve mismatched  donor  androjen tedavisine tam yanıt alınamaz ise düşünülmelidir.

Granülosit koloni stimüle edici faktörler (G-CSF ve GM CSF) yalnız veya eritropoietin (EPO) ve / veya androjenle yardımcı olabilir.

Diskeratozis Konjenita (DC): HKIY içinde erişkin döneminde  tanısı konan hastalıklardan birisidir. Hastaların çoğunda çocukluk döneminde hematolojik bulgu yoktur, ortalama tanı yaşı 15 dir, 15 yaş üstü hastalarda kayıt edilmiştir. Tanıda üçlü triad olarak retiküler pigmantasyon, displastik tırnaklar ve oral lökoplaklar görülür.

Tanısında; hematolojik bulgular olmasa da üçlü tanısal triad yeterlidir.


Genetiği; DC da dört gen tanımlanmıştır, bir X linked gen DKC1, iki otozomal dominant gen TERC ve TERT, bir otozomal resesif gen NOP10 dur.


Diamond Blackfan Anemisi(DBA): anemi ve solukluk ilk 3 ayda başlar,%25 doğumda, %65 ilk 6 ayda,%90 nı 1 yaş altında görülür, Fiziksel anomali olarak, Kısa boy, baş parmak anomalileri, konjenital kalb defektleri, yele boyun, idrar yolu anomalileri vardır. Hepatosplenomegali yoktur.

Tanısı; genellikle makrositik anemi ve  eritroid hipoplaziyle beraberdir.Trombositler ve beyaz küreler normaldır. Kromozom çalışmaları ve teomer uzunluğu  normaldır.

Olguların çoğu otozomal dominant geçer. Olguların %25 inde ribozomal proteinleri kodlayan RPS19 ve RPS24 genleri sorumludur.

Shwachman-Diamond Sendromu(SDS): otozomal resesif geçen bu sendrom, çocukluk döneminde aşırı yağlı dışkı ile seyreden malabsorbsiyon ve boy kısalığı ile karakterizedir. Olağan  fiziksel bulgular olarak kısa boy, kalça ve femurda metafizal  disostozis hastaların yarısında vardır. Bazı hastalarda öğrenme bozuklukları vardır. Tanısı: genelde malabsorbsiyonun bir çok sebepleri var iken, SDS de neden  zayıf ekzokrin pankreas yetmezliğidir.


SDS nin tanısında  SBDS geni %95 hastada görülür.

Ciddi Konjenitak Nötropeni (SCN): erken başlayan nötropeni(<500/ul), piyojenik enfeksiyonlar ve kemik iliği olgunlaşmasının durması ile karakterizedir. Otozomal resesif geçişi ilk defa Kostman tarafından tanımlandığı için Kostman Sendromu olarak ta bilinmesine karşın,  çoğu olgular sporadik veya  otozomal dominant olarak görülür.

Tanısı: fiziksel anomali yoktur, bir ay içinde en az 3 defa kan sayımında nötropeni gözlenmesi önemlidir. Siklik nötropeni, nötropenin diğer nedenleri, immün nötropeniler ve hipersplenizm elimine edilmelidir.


Hastaların çoğunda nötrofil elastaz için dominant olan ELA2 geni vardır,%2 sinde GF11 de mutasyon vardır, küçük oranda da WAS da mutasyonlara bağlı  X linked hastalığı vardır. Bir kısım ailede orijinal Kostman ailesi gibi HAX1 de homozigot mutasyonlar vardır.

Amegakaryositik Trombositopeni(AT): bu hastaların çoğunluğunda trombositopeniye bağlı oluşan çürükler dışında fiziksel anomali yoktur. Çocukluk döneminde trombositopeni ile başlar, ekseriya aplastik anemi ve AML ye kadar ilerleyebilir. Hafif trombositopeniler gözden kaçabilir.


Tanısı: özellikle artmış makrositoz ve veya HbF yüksekliği olan  pansitopenili veya immün olmayan trombositopenili genç hastalarda fiziksel anomaliler olmadığı için erken çocukluk döneminde ki çürüme öyküsü araştırılmalı ve bu AT tanısı düşünülmelidir.

Herediter kemik iliği yetersizliği hastalıkları içinde AT, preaplastik ve prelösemik olarak sınıflandırılır, solid tümör yayınlanmamıştır.

Megakaryopoeziste büyüme faktörü olan trombopoetin reseptör geni olan MPL de resesif mutasyonlar bulunmuştur. Genotip ve fenotip çalışmalarında null mutasyonlar ciddi  trombositopeniye  erken pansitopeniye (CAMTI) yol açar iken missense mutasyonlar erken çoçuklukta trombosit sayımlarında düzelme var ve aplastik anemi geç olarak ortaya çıkar(CAMTII).

 

Merkezimizde Fanconi Aplastik Anemisi (FANCA, FANCC, FANCG Genleri)

DiamondBlackfan Anemisi (RPS19 Geni- Dizi Analizi),

Shwachman-Diamond Sendromu (SBDS geni, %95)

Dyskeratosiscongenita (DKC1 geni)

Ağır Kongenital nötropeni (ELA2)

Amegakaryotik trombositopeni (MPL) bakılmaktadır.

Daha ayrıntlı bilgi almak için merkezimizi arayınız.